Paracetamol

Medicamento altamente tóxico

• Fase I (0 – 24 h): ausencia de síntomas o náuseas, vómitos, malestar general, diaforesis. En ingestas masivas, puede haber disminución del nivel de conciencia, acidosis metabólica, shock y signos en el ECG de isquemia miocárdica. Analítica de sangre: normal (si se ha administrado N-acetilcisteína, puede aparecer descenso del índice de Quick y prolongación del INR).
• Fase II (24 – 72 h): desaparecen los síntomas previos y el paciente pasa a estar asintomático o con leve dolor en hipocondrio derecho: puede existir subictericia.  Analítica de sangre: elevación de transaminasas (GOT, más precoz), hiperbilirrubinemia leve, prolongación del INR y disminución del índice de Quick, aumento de las enzimas de colestasis y elevación de creatinina e hiperfosforemia.
• Fase III (a partir de 3 – 4 días): inicio de los signos y síntomas de insuficiencia hepática (ictericia, coagulopatía) e insuficiencia renal (oligoanuria) y alteración del nivel de conciencia. Analítica de sangre: alteración de la función hepática (transaminasas elevadas > 10 veces la normalidad) y de la función renal, coagulopatía, hipoglucemia y acidosis láctica.
• Fase IV: (a partir del 4 – 5): evolución progresiva a fracaso multiorgánico (coma, exitus) o evolución favorable con el tratamiento. Analítica de sangre: alteración progresiva de los parámetros analíticos  o normalización en semanas.

• ABC y monitorización.
• Fluidoterapia i.v. para mantener hidratación y volumen urinario adecuados (> 1 ml/kg/hora).
• Si hipoglucemia sintomática, suero glucosado al 10%, 2 ml/kg, i.v. en bolo, que puede repetirse si no se normaliza la glucemia y persisten los síntomas. Continuar con una perfusión de suero glucosado 10% de mantenimiento en función de la glucemia.
• La vitamina K1 puede mejorar la coagulopatía.

• Concentración plasmática de paracetamol por encima de la línea de posible hepatotoxicidad: “línea 150” para pacientes sin factores de riesgo, “línea 100” para pacientes con factores de riesgo.

Concentración plasmática de paracetamol con riesgo de hepatotoxicidad (trasladado del Nomograma de Rumack-Mathew)

• Valores a las 4 horas, próximos a la línea de tratamiento, en casos de co-ingesta con fármacos que enlentecen el vaciado gástrico (se repetirá la determinación de niveles pasadas otras 4 horas).
• Ingesta de una dosis tóxica de más de 6 horas de evolución o imposibilidad de determinar la concentración plasmática de paracetamol (*).
• Ingesta de una dosis masiva (> 30 g) (*).
• Alteración de las transaminasas (no atribuible a otra causa).
• Presencia de clínica de toxicidad (*).
• En ingestas subagudas: el nomograma de Rumack-Mathew no debe ser utilizado. Está indicado iniciar la administración del antídoto si existen signos clínicos o analíticos sugestivos de hepatotoxicidad o si la concentración plasmática de paracetamol es detectable. El cálculo de la semivida de eliminación del fármaco puede resultar de ayuda

(*) Se iniciará el tratamiento y se revalorará con los resultados analíticos (si estos no confirman el riesgo, suspender).
Si existen dudas sobre la administración de NAC (valores próximos a la línea de tratamiento, tiempo desde la ingesta dudoso, etc), es preferible administrarla.

Pauta clásica (300 mg/kg en 21 horas):

Adolescentes o ≥ 40 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 200 ml de suero glucosado 5% a pasar en 1 hora (máximo 15 g).
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 1000 ml de suero glucosado 5% a pasar en 16 horas.
Si existe daño hepático progresivo, valorar la continuación con 150 mg/kg/24h hasta mejoría o trasplante hepático.
En los niños pequeños debe individualizarse el volumen de dilución de la NAC.

Niños ≤ 20 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 3 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 1 hora.
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 7 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 14 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 16 horas.

Niños 20 – 40 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 100 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 1 hora.
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 250 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 16 horas.

Pauta Scottish and Newcastle Acetylcysteine Protocol (300 mg/kg en 12 horas y revalorar):
1ª Perfusión i.v: 100 mg/kg en 2 horas.
2ª Perfusión i.v: 200 mg/kg en 10 horas.

Criterios de finalización del tratamiento:
Al terminar (12 horas), puede suspenderse el tratamiento si se cumplen TODOS los criterios siguientes:

• Pacientes sin síntomas o signos sugestivos de hepatotoxicidad.
• Niveles plasmáticos de PCT < 10 µg/ml.
• Niveles de ALT normales.
• INR ≤ 1,3 (la prolongación aislada del INR, sin que se haya producido elevación de transaminasas en ningún momento, debe considerarse secundaria a la administración de la NAC y no como un signo de hepatotoxicidad. Puede suspenderse el tratamiento y realizar un control de ALT e INR en 6 horas).

Si alguno de los criterios no se cumple, se debe repetir la segunda infusión (200 mg/kg en 10 horas) y realizar analítica antes de su finalización. Al terminar esta tercera dosis, puede suspenderse el tratamiento si (además de una concentración de paracetamol < 10 μg/ml) se da alguno de los siguientes dos escenarios:

• ALT normal + INR ≤ 1,3 (si aumento aislado del INR, suspender el tratamiento y realizar control de ALT e INR en 6 horas).
• INR ≤ 1,3 y ALT en descenso e inferior a 2 veces el límite alto de la normalidad y a 2 veces su valor inicial (suspender el tratamiento y realizar control de ALT e INR en 6 horas).

La segunda infusión puede repetirse más veces si es necesario, pero en estos casos debe consultarse con el servicio de hepatología. A partir de este momento, los criterios de suspensión del tratamiento serán:

• INR ≤ 1,3 ó
• INR < 3 y en descenso en 2 controles consecutivos.

Las analíticas de control deben hacerse 2 horas antes de terminar la infusión de 12 horas, para asegurarse de disponer del resultado al finalizar esta y evitar las interrupciones en el tratamiento, si fuera preciso continuarlo.
Si se producen reacciones alérgicas – anafilactoides, se debe interrumpir la infusión, administrar tratamiento (antihistamínicos, corticoides, β2-agonistas nebulizados o adrenalina IM si es necesario) y, una vez asintomático, reiniciar la NAC a menor velocidad.
Pre-medicación: los pacientes asmáticos tienen más riesgo de presentar reacciones anafilactoides (y más graves), por lo que se recomienda administrar un antihistamínico antes de la infusión de NAC. Los antecedentes de reacción anafilactoide con la administración de NAC no contraindican el uso del antídoto, pero se debe administrar un antihistamínico endovenoso previamente.
Si a pesar de estas medidas, el paciente no tolera la vía endovenosa, existe una alternativa vía oral: 140 mg/kg en dosis de carga (máximo 15 g/dosis) y posteriormente 17 dosis a 70 mg/kg (máximo: 7,5 g/dosis) cada 4 horas. Se aconseja pre-medicación antiemética.

Medicamento altamente tóxico

• Fase I (0 – 24 h): ausencia de síntomas o náuseas, vómitos, malestar general, diaforesis. En ingestas masivas, puede haber disminución del nivel de conciencia, acidosis metabólica, shock y signos en el ECG de isquemia miocárdica. Analítica de sangre: normal (si se ha administrado N-acetilcisteína, puede aparecer descenso del índice de Quick y prolongación del INR).
• Fase II (24 – 72 h): desaparecen los síntomas previos y el paciente pasa a estar asintomático o con leve dolor en hipocondrio derecho: puede existir subictericia.  Analítica de sangre: elevación de transaminasas (GOT, más precoz), hiperbilirrubinemia leve, prolongación del INR y disminución del índice de Quick, aumento de las enzimas de colestasis y elevación de creatinina e hiperfosforemia.
• Fase III (a partir de 3 – 4 días): inicio de los signos y síntomas de insuficiencia hepática (ictericia, coagulopatía) e insuficiencia renal (oligoanuria) y alteración del nivel de conciencia. Analítica de sangre: alteración de la función hepática (transaminasas elevadas > 10 veces la normalidad) y de la función renal, coagulopatía, hipoglucemia y acidosis láctica.
• Fase IV: (a partir del 4 – 5): evolución progresiva a fracaso multiorgánico (coma, exitus) o evolución favorable con el tratamiento. Analítica de sangre: alteración progresiva de los parámetros analíticos  o normalización en semanas.

• ABC y monitorización.
• Fluidoterapia i.v. para mantener hidratación y volumen urinario adecuados (> 1 ml/kg/hora).
• Si hipoglucemia sintomática, suero glucosado al 10%, 2 ml/kg, i.v. en bolo, que puede repetirse si no se normaliza la glucemia y persisten los síntomas. Continuar con una perfusión de suero glucosado 10% de mantenimiento en función de la glucemia.
• La vitamina K1 puede mejorar la coagulopatía.

N-acetilcisteína (NAC): máxima eficacia en las primeras 8 horas
Indicaciones:

• Concentración plasmática de paracetamol por encima de la línea de posible hepatotoxicidad: “línea 150” para pacientes sin factores de riesgo, “línea 100” para pacientes con factores de riesgo.

Concentración plasmática de paracetamol con riesgo de hepatotoxicidad (trasladado del Nomograma de Rumack-Mathew)

• Valores a las 4 horas, próximos a la línea de tratamiento, en casos de co-ingesta con fármacos que enlentecen el vaciado gástrico (se repetirá la determinación de niveles pasadas otras 4 horas).
• Ingesta de una dosis tóxica de más de 6 horas de evolución o imposibilidad de determinar la concentración plasmática de paracetamol (*).
• Ingesta de una dosis masiva (> 30 g) (*).
• Alteración de las transaminasas (no atribuible a otra causa).
• Presencia de clínica de toxicidad (*).
• En ingestas subagudas: el nomograma de Rumack-Mathew no debe ser utilizado. Está indicado iniciar la administración del antídoto si existen signos clínicos o analíticos sugestivos de hepatotoxicidad o si la concentración plasmática de paracetamol es detectable. El cálculo de la semivida de eliminación del fármaco puede resultar de ayuda

(*) Se iniciará el tratamiento y se revalorará con los resultados analíticos (si estos no confirman el riesgo, suspender).
Si existen dudas sobre la administración de NAC (valores próximos a la línea de tratamiento, tiempo desde la ingesta dudoso, etc), es preferible administrarla.

Pauta clásica (300 mg/kg en 21 horas):

Adolescentes o ≥ 40 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 200 ml de suero glucosado 5% a pasar en 1 hora (máximo 15 g).
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 1000 ml de suero glucosado 5% a pasar en 16 horas.
Si existe daño hepático progresivo, valorar la continuación con 150 mg/kg/24h hasta mejoría o trasplante hepático.
En los niños pequeños debe individualizarse el volumen de dilución de la NAC.

Niños ≤ 20 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 3 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 1 hora.
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 7 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 14 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 16 horas.

Niños 20 – 40 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 100 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 1 hora.
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 250 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 16 horas.

Pauta Scottish and Newcastle Acetylcysteine Protocol (300 mg/kg en 12 horas y revalorar):
1ª Perfusión i.v: 100 mg/kg en 2 horas.
2ª Perfusión i.v: 200 mg/kg en 10 horas.

Criterios de finalización del tratamiento:
Al terminar (12 horas), puede suspenderse el tratamiento si se cumplen TODOS los criterios siguientes:

• Pacientes sin síntomas o signos sugestivos de hepatotoxicidad.
• Niveles plasmáticos de PCT < 10 µg/ml.
• Niveles de ALT normales.
• INR ≤ 1,3 (la prolongación aislada del INR, sin que se haya producido elevación de transaminasas en ningún momento, debe considerarse secundaria a la administración de la NAC y no como un signo de hepatotoxicidad. Puede suspenderse el tratamiento y realizar un control de ALT e INR en 6 horas).

Si alguno de los criterios no se cumple, se debe repetir la segunda infusión (200 mg/kg en 10 horas) y realizar analítica antes de su finalización. Al terminar esta tercera dosis, puede suspenderse el tratamiento si (además de una concentración de paracetamol < 10 μg/ml) se da alguno de los siguientes dos escenarios:

• ALT normal + INR ≤ 1,3 (si aumento aislado del INR, suspender el tratamiento y realizar control de ALT e INR en 6 horas).
• INR ≤ 1,3 y ALT en descenso e inferior a 2 veces el límite alto de la normalidad y a 2 veces su valor inicial (suspender el tratamiento y realizar control de ALT e INR en 6 horas).

La segunda infusión puede repetirse más veces si es necesario, pero en estos casos debe consultarse con el servicio de hepatología. A partir de este momento, los criterios de suspensión del tratamiento serán:

• INR ≤ 1,3 ó
• INR < 3 y en descenso en 2 controles consecutivos.

Las analíticas de control deben hacerse 2 horas antes de terminar la infusión de 12 horas, para asegurarse de disponer del resultado al finalizar esta y evitar las interrupciones en el tratamiento, si fuera preciso continuarlo.
Si se producen reacciones alérgicas – anafilactoides, se debe interrumpir la infusión, administrar tratamiento (antihistamínicos, corticoides, β2-agonistas nebulizados o adrenalina IM si es necesario) y, una vez asintomático, reiniciar la NAC a menor velocidad.
Pre-medicación: los pacientes asmáticos tienen más riesgo de presentar reacciones anafilactoides (y más graves), por lo que se recomienda administrar un antihistamínico antes de la infusión de NAC. Los antecedentes de reacción anafilactoide con la administración de NAC no contraindican el uso del antídoto, pero se debe administrar un antihistamínico endovenoso previamente.
Si a pesar de estas medidas, el paciente no tolera la vía endovenosa, existe una alternativa vía oral: 140 mg/kg en dosis de carga (máximo 15 g/dosis) y posteriormente 17 dosis a 70 mg/kg (máximo: 7,5 g/dosis) cada 4 horas. Se aconseja pre-medicación antiemética.