Paracetamol

Medicamento altamente tóxico

• Fase I (0 – 24 h): ausencia de síntomas o náuseas, vómitos, malestar general, diaforesis. En ingestas masivas, puede haber disminución del nivel de conciencia, acidosis metabólica, shock y signos en el ECG de isquemia miocárdica. Analítica de sangre: normal (si se ha administrado N-acetilcisteína, puede aparecer descenso del índice de Quick y prolongación del INR).
• Fase II (24 – 72 h): desaparecen los síntomas previos y el paciente pasa a estar asintomático o con leve dolor en hipocondrio derecho: puede existir subictericia.  Analítica de sangre: elevación de transaminasas (GOT, más precoz), hiperbilirrubinemia leve, prolongación del INR y disminución del índice de Quick, aumento de las enzimas de colestasis y elevación de creatinina e hiperfosforemia.
• Fase III (a partir de 3 – 4 días): inicio de los signos y síntomas de insuficiencia hepática (ictericia, coagulopatía) e insuficiencia renal (oligoanuria) y alteración del nivel de conciencia. Analítica de sangre: alteración de la función hepática (transaminasas elevadas > 10 veces la normalidad) y de la función renal, coagulopatía, hipoglucemia y acidosis láctica.
• Fase IV: (a partir del 4 – 5): evolución progresiva a fracaso multiorgánico (coma, exitus) o evolución favorable con el tratamiento. Analítica de sangre: alteración progresiva de los parámetros analíticos o normalización en semanas.

Cuando la concentración inicial de paracetamol es <10 µg/ml la cinética es menos predecible, por lo que la toma de decisiones con estas cifras debe ser muy prudente. Ante la duda, siempre optar por administrar NAC.

Controles analíticos: Si el paciente precisa la administración de NAC, deberá realizarse una analítica antes de finalizar el tratamiento* para comprobar que se cumplen los criterios de suspensión. Esta analítica debe incluir pruebas de coagulación, gasometría, ionograma, urea, creatinina, transaminasas y concentración de paracetamol.

*Idealmente 2 horas antes para evitar interrupciones en caso de precisar una nueva dosis.

• ABC y monitorización.
• Fluidoterapia i.v. para mantener hidratación y volumen urinario adecuados (> 1 ml/kg/hora).
• Si hipoglucemia sintomática, suero glucosado al 10%, 2 ml/kg, i.v. en bolo, que puede repetirse si no se normaliza la glucemia y persisten los síntomas. Continuar con una perfusión de suero glucosado 10% de mantenimiento en función de la glucemia.
• La vitamina K1 puede mejorar la coagulopatía.

• Concentración plasmática de paracetamol por encima de la línea de posible hepatotoxicidad: “línea 150” para pacientes sin factores de riesgo, “línea 100” para pacientes con factores de riesgo.

Concentración plasmática de paracetamol con riesgo de hepatotoxicidad (trasladado del Nomograma de Rumack-Mathew)

• Valores a las 4 horas, próximos a la línea de tratamiento, en casos de co-ingesta con fármacos que enlentecen el vaciado gástrico (se repetirá la determinación de niveles pasadas otras 4 horas y se estimará la semivida de eliminación).
• Ingesta de una dosis tóxica de más de 6 horas de evolución o imposibilidad de determinar la concentración plasmática de paracetamol (*).
• Ingesta de una dosis masiva (> 30 g) (*).
• Administración de una dosis endovenosa de paracetamol ≥ 60 mg/kg (**).
• Alteración de las transaminasas (no atribuible a otra causa).
• Presencia de clínica de toxicidad compatible con intoxicación por paracetamol (*).
• Siempre que se estime una semivida de eliminación de alto riesgo (ver apartado exploraciones complementarias).
• En ingestas subagudas: El nomograma de Rumack-Mathew no puede ser utilizado. Dado que se trata una situación de especial riesgo de hepatotoxicidad, se recomienda extremar la prudencia e iniciar NAC inmediatamente si el riesgo de intoxicación es alto (ingesta de una dosis potencialmente tóxica o presencia de sintomatología sugestiva), existe alteración de transaminasas o INR > 1,3, la concentración plasmática de paracetamol es > 10 µg/ml o la semivida de eliminación es de riesgo.

(*) Se iniciará el tratamiento y se revalorará con los resultados analíticos (si estos no confirman el riesgo, suspender). Si existen dudas o el nomograma de Rumack-Mathew no es aplicable, estimar la semivida de eliminación.

(**) Se iniciará el tratamiento y se estimará la semivida de eliminación para decidir su continuación.

Si existen dudas sobre la administración de NAC (valores próximos a la línea de tratamiento, tiempo desde la ingesta dudoso, etc), es preferible administrarla.

Pauta Scottish and Newcastle Acetylcysteine Protocol (300 mg/kg en 12 horas y revalorar). Es la pauta recomendada por el Grupo de Trabajo de Intoxicaciones de SEUP:
1ª Perfusión i.v: 100 mg/kg en 2 horas.
2ª Perfusión i.v: 200 mg/kg en 10 horas.

Criterios de finalización del tratamiento:
Al terminar (12 horas), puede suspenderse el tratamiento si se cumplen TODOS los criterios siguientes:

• ALT normal y que no ha doblado su valor inicial (aunque esté dentro del rango de la normalidad).
• PCT < 10 µg/ml.

La prolongación aislada del INR es frecuente (tanto la NAC como el propio PCT pueden provocarla) y no se considera un criterio para continuar el tratamiento en este momento. Si el aumento del INR es superior a 0’5 respecto al valor basal, en ausencia de criterios para continuar el tratamiento, este se debe suspender y realizar un control de INR y ALT en 4-6 horas. En caso de que en el control se detecte un nuevo aumento del INR o alteración de las transaminasas, se reiniciará la administración de NAC.
En los pacientes con elevación crónica de transaminasas, puede suspenderse el tratamiento si estas se mantienen dentro de sus valores habituales, y no hay otros indicadores para continuarlo.
Si alguno de los criterios no se cumple, se debe repetir la segunda infusión (200 mg/kg en 10 horas) y realizar analítica de sangre (pruebas de coagulación, gasometría, ionograma, urea, creatinina, transaminasas y concentración de paracetamol si la previa era aún detectable) antes de su finalización. Al terminar esta tercera dosis, se debe proseguir el tratamiento si se cumple ALGUNA de las siguientes condiciones:

• ALT por encima del doble del límite superior de la normalidad.
• ALT superior al límite de la normalidad, en aumento respecto al valor previo y superior al doble del valor de admisión.
• INR > 1,3 que ha aumentado respecto al valor previo y que se acompaña de ALT superior al límite de la normalidad. Si la única alteración es el aumento del INR (con ALT normal) puede suspenderse el tratamiento y realizar un control en 4 – 6 horas.
• Concentración de paracetamol ≥ 10 µg/ml

En caso de continuar el tratamiento antidótico, se realizará un control analítico antes de la finalización de cada nueva dosis de NAC (200 mg/kg durante 10 horas), incluyendo gasometría, lactato, coagulación, transaminasas, GGT, bilirrubina, bilirrubina directa, urea y creatinina. A partir de este momento, los criterios de suspensión del tratamiento serán:

• INR ≤ 1,3 ó
• INR < 3 y en descenso en 2 controles consecutivos.

Pauta clásica (300 mg/kg en 21 horas):

Niños ≤ 20 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 3 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 1 hora.
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 7 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 14 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 16 horas.

Niños 20 – 40 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 100 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 1 hora.
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 250 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 16 horas.

Adolescentes o ≥ 40 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 200 ml de suero glucosado 5% a pasar en 1 hora (máximo 15 g).
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 1000 ml de suero glucosado 5% a pasar en 16 horas.

Criterios de finalización del tratamiento:

Al terminar la pauta clásica de tratamiento (21 horas), la infusión de NAC deberá prolongarse (150 mg/kg/día) si se cumple ALGUNA de las siguientes condiciones:

• ALT por encima del doble del límite superior de la normalidad.
• ALT superior al límite de la normalidad y superior al doble del valor de admisión.
• NR > 1,3 y ALT superior al límite de la normalidad. Si la única alteración es el aumento del INR (con ALT normal) puede suspenderse el tratamiento y realizar un control en 4 – 6 horas.
• Concentración de paracetamol ≥ 10 µg/ml

Las analíticas de control deben hacerse 2 horas antes de terminar la infusión de NAC, para asegurar disponer del resultado al finalizar ésta y evitar las interrupciones en el tratamiento, si es preciso continuarlo.

Si se producen reacciones alérgicas- anafilactoides, se debe interrumpir la infusión, administrar tratamiento (antihistamínico, corticoides, β2-agonistas nebulizados o adrenalina IM si es necesario) y, una vez asintomático, reiniciar la NAC a menor velocidad.

Pre-medicación: Los pacientes asmáticos tienen más riesgo de presentar reacciones anafilactoides (y más graves), por lo que se recomienda administrar un antihistamínico antes de la infusión de NAC. Los antecedentes de reacción anafilactoide con la administración de NAC no contraindican el uso del antídoto, pero se debe administrar un antihistamínico endovenoso previamente.

Si, a pesar de estas medidas, el paciente no tolera la vía endovenosa, existe una alternativa vía oral: 140 mg/kg en dosis de carga (máx. 15 g/dosis) y posteriormente 17 dosis a 70 mg/kg (máx.7,5 g/dosis) cada 4 horas. Se aconseja pre-medicación antiemética.

Medicamento altamente tóxico

• Fase I (0 – 24 h): ausencia de síntomas o náuseas, vómitos, malestar general, diaforesis. En ingestas masivas, puede haber disminución del nivel de conciencia, acidosis metabólica, shock y signos en el ECG de isquemia miocárdica. Analítica de sangre: normal (si se ha administrado N-acetilcisteína, puede aparecer descenso del índice de Quick y prolongación del INR).
• Fase II (24 – 72 h): desaparecen los síntomas previos y el paciente pasa a estar asintomático o con leve dolor en hipocondrio derecho: puede existir subictericia.  Analítica de sangre: elevación de transaminasas (GOT, más precoz), hiperbilirrubinemia leve, prolongación del INR y disminución del índice de Quick, aumento de las enzimas de colestasis y elevación de creatinina e hiperfosforemia.
• Fase III (a partir de 3 – 4 días): inicio de los signos y síntomas de insuficiencia hepática (ictericia, coagulopatía) e insuficiencia renal (oligoanuria) y alteración del nivel de conciencia. Analítica de sangre: alteración de la función hepática (transaminasas elevadas > 10 veces la normalidad) y de la función renal, coagulopatía, hipoglucemia y acidosis láctica.
• Fase IV: (a partir del 4 – 5): evolución progresiva a fracaso multiorgánico (coma, exitus) o evolución favorable con el tratamiento. Analítica de sangre: alteración progresiva de los parámetros analíticos o normalización en semanas.

• ABC y monitorización.
• Fluidoterapia i.v. para mantener hidratación y volumen urinario adecuados (> 1 ml/kg/hora).
• Si hipoglucemia sintomática, suero glucosado al 10%, 2 ml/kg, i.v. en bolo, que puede repetirse si no se normaliza la glucemia y persisten los síntomas. Continuar con una perfusión de suero glucosado 10% de mantenimiento en función de la glucemia.
• La vitamina K1 puede mejorar la coagulopatía.

N-acetilcisteína (NAC): máxima eficacia en las primeras 8 horas
 

Indicaciones:

• Concentración plasmática de paracetamol por encima de la línea de posible hepatotoxicidad: “línea 150” para pacientes sin factores de riesgo, “línea 100” para pacientes con factores de riesgo.

Concentración plasmática de paracetamol con riesgo de hepatotoxicidad (trasladado del Nomograma de Rumack-Mathew)

• Valores a las 4 horas, próximos a la línea de tratamiento, en casos de co-ingesta con fármacos que enlentecen el vaciado gástrico (se repetirá la determinación de niveles pasadas otras 4 horas y se estimará la semivida de eliminación).
• Ingesta de una dosis tóxica de más de 6 horas de evolución o imposibilidad de determinar la concentración plasmática de paracetamol (*).
• Ingesta de una dosis masiva (> 30 g) (*).
• Administración de una dosis endovenosa de paracetamol ≥ 60 mg/kg (**).
• Alteración de las transaminasas (no atribuible a otra causa).
• Presencia de clínica de toxicidad compatible con intoxicación por paracetamol (*).
• Siempre que se estime una semivida de eliminación de alto riesgo (ver apartado exploraciones complementarias).
• En ingestas subagudas: El nomograma de Rumack-Mathew no puede ser utilizado. Dado que se trata una situación de especial riesgo de hepatotoxicidad, se recomienda extremar la prudencia e iniciar NAC inmediatamente si el riesgo de intoxicación es alto (ingesta de una dosis potencialmente tóxica o presencia de sintomatología sugestiva), existe alteración de transaminasas o INR > 1,3, la concentración plasmática de paracetamol es > 10 µg/ml o la semivida de eliminación es de riesgo.

(*) Se iniciará el tratamiento y se revalorará con los resultados analíticos (si estos no confirman el riesgo, suspender). Si existen dudas o el nomograma de Rumack-Mathew no es aplicable, estimar la semivida de eliminación.

(**) Se iniciará el tratamiento y se estimará la semivida de eliminación para decidir su continuación.

Si existen dudas sobre la administración de NAC (valores próximos a la línea de tratamiento, tiempo desde la ingesta dudoso, etc), es preferible administrarla.

Pauta Scottish and Newcastle Acetylcysteine Protocol (300 mg/kg en 12 horas y revalorar). Es la pauta recomendada por el Grupo de Trabajo de Intoxicaciones de SEUP:
1ª Perfusión i.v: 100 mg/kg en 2 horas.
2ª Perfusión i.v: 200 mg/kg en 10 horas.

Criterios de finalización del tratamiento:
Al terminar (12 horas), puede suspenderse el tratamiento si se cumplen TODOS los criterios siguientes:

• ALT normal y que no ha doblado su valor inicial (aunque esté dentro del rango de la normalidad).
• PCT < 10 µg/ml.

La prolongación aislada del INR es frecuente (tanto la NAC como el propio PCT pueden provocarla) y no se considera un criterio para continuar el tratamiento en este momento. Si el aumento del INR es superior a 0’5 respecto al valor basal, en ausencia de criterios para continuar el tratamiento, este se debe suspender y realizar un control de INR y ALT en 4-6 horas. En caso de que en el control se detecte un nuevo aumento del INR o alteración de las transaminasas, se reiniciará la administración de NAC.
En los pacientes con elevación crónica de transaminasas, puede suspenderse el tratamiento si estas se mantienen dentro de sus valores habituales, y no hay otros indicadores para continuarlo.
Si alguno de los criterios no se cumple, se debe repetir la segunda infusión (200 mg/kg en 10 horas) y realizar analítica de sangre (pruebas de coagulación, gasometría, ionograma, urea, creatinina, transaminasas y concentración de paracetamol si la previa era aún detectable) antes de su finalización. Al terminar esta tercera dosis, se debe proseguir el tratamiento si se cumple ALGUNA de las siguientes condiciones:

• ALT por encima del doble del límite superior de la normalidad.
• ALT superior al límite de la normalidad, en aumento respecto al valor previo y superior al doble del valor de admisión.
• INR > 1,3 que ha aumentado respecto al valor previo y que se acompaña de ALT superior al límite de la normalidad. Si la única alteración es el aumento del INR (con ALT normal) puede suspenderse el tratamiento y realizar un control en 4 – 6 horas.
• Concentración de paracetamol ≥ 10 µg/ml

En caso de continuar el tratamiento antidótico, se realizará un control analítico antes de la finalización de cada nueva dosis de NAC (200 mg/kg durante 10 horas), incluyendo gasometría, lactato, coagulación, transaminasas, GGT, bilirrubina, bilirrubina directa, urea y creatinina. A partir de este momento, los criterios de suspensión del tratamiento serán:

• INR ≤ 1,3 ó
• INR < 3 y en descenso en 2 controles consecutivos.

Pauta clásica (300 mg/kg en 21 horas):

Niños ≤ 20 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 3 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 1 hora.
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 7 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 14 ml/kg de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 16 horas.

Niños 20 – 40 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 100 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 1 hora.
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 250 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% o SSF, a pasar en 16 horas.

Adolescentes o ≥ 40 kg:
1ª Perfusión i.v: 150 mg/kg diluidos en 200 ml de suero glucosado 5% a pasar en 1 hora (máximo 15 g).
2ª Perfusión i.v: 50 mg/kg diluidos en 500 ml de suero glucosado 5% a pasar en 4 horas.
3ª Perfusión i.v: 100 mg/kg diluidos en 1000 ml de suero glucosado 5% a pasar en 16 horas.

Criterios de finalización del tratamiento:

Al terminar la pauta clásica de tratamiento (21 horas), la infusión de NAC deberá prolongarse (150 mg/kg/día) si se cumple ALGUNA de las siguientes condiciones:

• ALT por encima del doble del límite superior de la normalidad.
• ALT superior al límite de la normalidad y superior al doble del valor de admisión.
• NR > 1,3 y ALT superior al límite de la normalidad. Si la única alteración es el aumento del INR (con ALT normal) puede suspenderse el tratamiento y realizar un control en 4 – 6 horas.
• Concentración de paracetamol ≥ 10 µg/ml

Las analíticas de control deben hacerse 2 horas antes de terminar la infusión de NAC, para asegurar disponer del resultado al finalizar ésta y evitar las interrupciones en el tratamiento, si es preciso continuarlo.

Si se producen reacciones alérgicas- anafilactoides, se debe interrumpir la infusión, administrar tratamiento (antihistamínico, corticoides, β2-agonistas nebulizados o adrenalina IM si es necesario) y, una vez asintomático, reiniciar la NAC a menor velocidad.

Pre-medicación: Los pacientes asmáticos tienen más riesgo de presentar reacciones anafilactoides (y más graves), por lo que se recomienda administrar un antihistamínico antes de la infusión de NAC. Los antecedentes de reacción anafilactoide con la administración de NAC no contraindican el uso del antídoto, pero se debe administrar un antihistamínico endovenoso previamente.

Si, a pesar de estas medidas, el paciente no tolera la vía endovenosa, existe una alternativa vía oral: 140 mg/kg en dosis de carga (máx. 15 g/dosis) y posteriormente 17 dosis a 70 mg/kg (máx.7,5 g/dosis) cada 4 horas. Se aconseja pre-medicación antiemética.