Carbamazepina

Antiepilépticos

Nombre	Carbamazepina
Presentaciones orales	Comprimidos 100 mg, 200 mg, 400 mg. Comprimidos de liberación controlada 200 mg, 400 mg. Suspensión 40 mg/ml.
Categoría	Antiepiléptico, neurotrópico y psicotropo.
Uso en pediatría	Crisis epilépticas. Neuralgia del trigémino.
Farmacocinética
Pico sérico	Concentración plasmática máxima a las 12 horas (comprimidos), 2 horas (suspensión oral) y 12 – 24 horas en preparaciones de liberación sostenida. Posee propiedades anticolinérgicas que pueden disminuir la motilidad gastrointestinal retrasando su propia absorción.
Metabolismo	Hepático. Sus derivados 10, 11 epóxido y 10, 11 -transdiol son los metabolitos activos. El metabolismo está muy influido por fármacos que inducen el citocromo. Los siguientes medicamentos aumentan la concentración plasmática de carbamazepina o de sus metabolitos: dextropropoxifeno, ibuprofeno, antibióticos macrólidos, viloxazina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, estiripentol, vigabatrina, loxapina, olanzapina, quetiapina, isoniazida, acetazolamida, diltiazem, verapamilo, primidona, progabida y ácido valproico. Unión a proteínas plasmáticas: 75%
Vida media	36 horas (tras una dosis oral) y 16 – 24 h (tras dosis repetidas).
Vol. distribución	0,8 – 1, 9 L/kg
Eliminación	Renal (75%). Fecal (25%).
Mecanismo de acción	Estabiliza las membranas neuronales hiperexcitadas y reduce la propagación sináptica de los impulsos nerviosos.
Toxicología	Causada por la inhibición de los canales del sodio a nivel del SNC y del corazón. Tiene toxicidad anticolinérgica.
Efectos tóxicos	Medicamento altamente tóxico Clínica neurológica: ataxia, midriasis, nistagmus, distonía y disartria (intoxicación leve); convulsiones, fluctuación del nivel de conciencia, agitación, alucinaciones, hipertermia, depresión respiratoria, coma. Clínica cardiovascular: taquicardia, hipotensión, alteraciones en el ECG (prolongación del intervalo QT y QRS, bloqueo AV), disfunción miocárdica. Clinica digestiva: vómitos, íleo paralítico, elevación de transaminasas, pancreatitis aguda, hiperamonemia. Alteraciones metabólicas: hiponatremia, hipokaliemia, hiperglucemia, acidosis metabólica. Otros: síndrome del distrés respiratorio agudo, edema pulmonar. Retención urinaria, fallo renal, SIADH. Leucocitosis o leucopenia. Rabdomiolisis. Pueden desencadenar un síndrome serotoninérgico con disfunción autonómica (taquicardia, taquipnea, diaforesis, rubor facial, hipertermia), alteración del nivel de conciencia y signos motores o extrapiramidales (clonus, hiperreflexia, mioclonías, rigidez y temblor). Se ha descrito la aparición de síndrome neuroléptico maligno (disminución del nivel de conciencia, rigidez, fiebre y rabdomiolisis).
Comienzo de síntomas	1 – 3 horas
Dosis tóxica	Niños < 6 años: cualquier dosis puede ser tóxica. Niños > 6 años y adultos: 20 mg/kg En caso de ingesta voluntaria, considerar siempre que se trata de una dosis potencialmente tóxica. En todo paciente sintomático, considerar siempre que se trata de una dosis potencialmente tóxica.
Dosis letal	100 mg/kg Dosis altamente tóxica: 50 mg/kg
Pruebas complementarias	ECG seriados y monitorización cardiaca. Si aparece clínica de toxicidad o se trata de una dosis potencialmente tóxica: análisis de sangre con hemograma, gasometría, iones (Na, K, Cl), glucosa, urea, creatinina, creatínquinasa, lipasa, amilasa y función hepática. Niveles plasmáticos de carbamazepina; deben repetirse cada 4 horas hasta comprobar que están en claro descenso. Niveles terapéuticos: 4 – 10 µg/ml. Toxicidad leve – moderada: 12 – 24 µg/ml; toxicidad grave > 24 µg/ml. Análisis de orina si existen signos de rabdomiolisis.
Descontaminación	Carbón activado (1 g/kg, máximo 50 g) si han transcurrido < 6 horas (debido a la actividad anticolinérgica) y el paciente tiene la vía aérea estable o protegida. En las intoxicaciones graves (o con aumento progresivo de la concentración plasmática) puede administrarse dosis repetidas de carbón activado (0,5 g/kg cada 4 horas, máximo 25 g por dosis; máximo 24 horas).
Tratamiento de soporte	ABC y monitorización. En caso de parada cardiorrespiratoria, mantener las maniobras de reanimación como mínimo 1 hora. Si vómitos, es recomendable evitar el uso de ondansetrón por riesgo de prolongamiento del QT. Si hipotensión arterial: fluidoterapia. Si no responde: bicarbonato sódico i.v. Si no hay respuesta, valorar inotropos-vasopresores (evitar adrenalina; se recomienda noradrenalina), guiándose por la monitorización vascular invasiva y por la ecocardiografía para valorar su efecto. Si persiste la acidosis metabólica tras la corrección de la hipoxia y hemodinamia: bicarbonato i.v. Si prolongación de QRS (> 100 mseg): bicarbonato sódico i.v. Si QT prolongado: corregir los electrolitos (K, Ca, Mg), la acidosis y la hipoxia. Si convulsiones: benzodiacepinas i.v. En estatus epiléptico, evitar la fenitoína por riesgo de cardiotoxicidad.. Si agitación, hipertonía o mioclonía: benzodiacepinas i.v. Si distonías: biperideno i.m. o i.v (alternativa: difenhidramina 1 mg/kg; máximo 50 mg, i.m. o i.v.). Si rabdomiolisis: fluidoterapia con suero salino fisiológico para mantener una diuresis de 3 – 4 ml/kg/hora en niños y 200 ml/hora en adolescentes (aproximadamente 2 veces las necesidades basales). Control de creatinina y signos de insuficiencia renal. Tratamiento de la hipertermia: medidas físicas (ventilador, «packs»‘ de hielo en ingles y axilas, baño frío). Sedación con benzodiacepinas. Síndrome serotoninérgico: estabilización (ABC). Hidratación. Benzodiacepinas i.v. si existe agitación, mioclonías, convulsiones o hipertermia. Medidas físicas para disminuir la temperatura. Puede ser necesaria la parálisis e intubación. En casos graves, administrar ciproheptadina (0,25 mg/kg/día, máximo 12 g, por sonda nasogástrica, repartido en 4 dosis). Síndrome neuroléptico maligno: estabilización (ABC con intubación precoz si el paciente está grave). Medidas físicas (ventilador, «packs» de hielo en ingles y axilas, baño helado). Hidratación. Benzodiacepinas i.v. En casos graves: dantroleno 2 – 3 mg/kg, i.v. (si no hay respuesta se puede ir aumentado la dosis hasta máximo 10 mg/kg en 24 horas) ± bromocriptina 2,5 mg cada 8 horas por sonda nasogástrica. Parálisis muscular.
Antídotos	Bicarbonato sódico Indicaciones: QRS > 100 mseg, arritmias ventriculares o hipotensión refractaria a líquidos. Dosis: 1 – 2 mEq/kg i.v. cada 3 – 5 min para mantener el pH entre 7,45 – 7,55. Biperideno Indicaciones: reacciones distónicas. Dosis: 0,04 – 0,1 mg/kg i.m. o i.v. en 15 minutos. Dosis máxima < 1 año: 1 mg; 1 – 6 años: 2 mg; 6 – 12 años: 3 mg; > 10 años: 5 mg. Se puede repetir a los 30 minutos (alternativa: difenhidramina 1 mg/kg; máximo 50 mg, i.m. o i.v.).
Depuración extrarrenal	Si (preferible la hemodiálisis intermitente). Indicada en las siguientes situaciones: Convulsiones repetidas refractarias al tratamiento. Disrritmias que suponen un riesgo vital. Sugerida en las siguientes situaciones: Coma prolongado o depresión respiratoria que requiere ventilación mecánica. Persistencia de los signos de toxicidad, especialmente si la concentración plasmática de carbamazepina aumenta o se mantiene elevada, a pesar de las medidas de tratamiento. La hemodiálisis debe continuar hasta: Mejoría clínica. Concentración plasmática de carbamazepina < 10 mg/l (42 micromol/L). Una alternativa a la hemodiálisis intermitente, es la hemoperfusión intermitente..
Observación – Alta a domicilio	Los niños menores de 6 años podrán ser dados de alta, tras 8 horas de observación (producto de no liberación lenta) o 12 – 24 horas (producto de liberación lenta), si no han aparecido síntomas, las constantes vitales y el ECG son normales, y la concentración plasmática de carbamazepina está claramente en descenso. Los niños mayores de 6 años que hayan ingerido una dosis < 20 mg/kg, de forma no intencionada, podrán ser dados de alta si no han presentado síntomas, las constantes vitales y el ECG son normales. Los niños mayores de 6 años, en caso de dosis tóxica (≥ 20 mg/kg), podrán ser dados de alta tras 8 horas de observación (ingestión de producto de no liberación lenta) o 12 – 24 horas (ingestión de producto de liberación lenta) si no han aparecido síntomas, las constantes vitales y el ECG son normales, y la concentración plasmática de carbamazepina está claramente en descenso. Al alta es importante explicar a los padres que las reacciones distónicas pueden aparecer 2 o 3 días después.

Nombre

Carbamazepina

Presentaciones orales

Comprimidos 100 mg, 200 mg, 400 mg. Comprimidos de liberación controlada 200 mg, 400 mg. Suspensión 40 mg/ml.

Categoría

Antiepiléptico, neurotrópico y psicotropo.

Uso en pediatría

Crisis epilépticas. Neuralgia del trigémino.

Farmacocinética

Pico sérico

Concentración plasmática máxima a las 12 horas (comprimidos), 2 horas (suspensión oral) y 12 – 24 horas en preparaciones de liberación sostenida.
Posee propiedades anticolinérgicas que pueden disminuir la motilidad gastrointestinal retrasando su propia absorción.

Metabolismo

Hepático. Sus derivados 10, 11 epóxido y 10, 11 -transdiol son los metabolitos activos.
El metabolismo está muy influido por fármacos que inducen el citocromo. Los siguientes medicamentos aumentan la concentración plasmática de carbamazepina o de sus metabolitos: dextropropoxifeno, ibuprofeno, antibióticos macrólidos, viloxazina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, estiripentol, vigabatrina, loxapina, olanzapina, quetiapina, isoniazida, acetazolamida, diltiazem, verapamilo, primidona, progabida y ácido valproico.
Unión a proteínas plasmáticas: 75%

Vida media

36 horas (tras una dosis oral) y 16 – 24 h (tras dosis repetidas).

Vol. distribución

0,8 – 1, 9 L/kg

Eliminación

Renal (75%). Fecal (25%).

Mecanismo de acción

Estabiliza las membranas neuronales hiperexcitadas y reduce la propagación sináptica de los impulsos nerviosos.

Toxicología

Causada por la inhibición de los canales del sodio a nivel del SNC y del corazón. Tiene toxicidad anticolinérgica.

Efectos tóxicos

Medicamento altamente tóxico

Clínica neurológica: ataxia, midriasis, nistagmus, distonía y disartria (intoxicación leve); convulsiones, fluctuación del nivel de conciencia, agitación, alucinaciones, hipertermia, depresión respiratoria, coma.
Clínica cardiovascular: taquicardia, hipotensión, alteraciones en el ECG (prolongación del intervalo QT y QRS, bloqueo AV), disfunción miocárdica.
Clinica digestiva: vómitos, íleo paralítico, elevación de transaminasas, pancreatitis aguda, hiperamonemia.
Alteraciones metabólicas: hiponatremia, hipokaliemia, hiperglucemia, acidosis metabólica.
Otros: síndrome del distrés respiratorio agudo, edema pulmonar. Retención urinaria, fallo renal, SIADH. Leucocitosis o leucopenia. Rabdomiolisis.
Pueden desencadenar un síndrome serotoninérgico con disfunción autonómica (taquicardia, taquipnea, diaforesis, rubor facial, hipertermia), alteración del nivel de conciencia y signos motores o extrapiramidales (clonus, hiperreflexia, mioclonías, rigidez y temblor).
Se ha descrito la aparición de síndrome neuroléptico maligno (disminución del nivel de conciencia, rigidez, fiebre y rabdomiolisis).

Comienzo de síntomas

1 – 3 horas

Dosis tóxica

Niños < 6 años: cualquier dosis puede ser tóxica.
Niños > 6 años y adultos: 20 mg/kg
En caso de ingesta voluntaria, considerar siempre que se trata de una dosis potencialmente tóxica.
En todo paciente sintomático, considerar siempre que se trata de una dosis potencialmente tóxica.

Dosis letal

100 mg/kg

Dosis altamente tóxicas: 50 mg/kg

Pruebas complementarias

ECG seriados y monitorización cardiaca.
Si aparece clínica de toxicidad o se trata de una dosis potencialmente tóxica: análisis de sangre con hemograma, gasometría, iones (Na, K, Cl), glucosa, urea, creatinina, creatínquinasa, lipasa, amilasa y función hepática.
Niveles plasmáticos de carbamazepina; deben repetirse cada 4 horas hasta comprobar que están en claro descenso.
Niveles terapéuticos: 4 – 10 µg/ml. Toxicidad leve – moderada: 12 – 24 µg/ml; toxicidad grave > 24 µg/ml.
Análisis de orina si existen signos de rabdomiolisis.

Descontaminación

Carbón activado (1 g/kg, máximo 50 g) si han transcurrido < 6 horas (debido a la actividad anticolinérgica) y el paciente tiene la vía aérea estable o protegida. En las intoxicaciones graves (o con aumento progresivo de la concentración plasmática) puede administrarse dosis repetidas de carbón activado (0,5 g/kg cada 4 horas, máximo 25 g por dosis; máximo 24 horas).

Tratamiento de soporte

ABC y monitorización. En caso de parada cardiorrespiratoria, mantener las maniobras de reanimación como mínimo 1 hora.
Si vómitos, es recomendable evitar el uso de ondansetrón por riesgo de prolongamiento del QT.
Si hipotensión arterial: fluidoterapia. Si no responde: bicarbonato sódico i.v. Si no hay respuesta, valorar inotropos-vasopresores (evitar adrenalina; se recomienda noradrenalina), guiándose por la monitorización vascular invasiva y por la ecocardiografía para valorar su efecto.
Si persiste la acidosis metabólica tras la corrección de la hipoxia y hemodinamia: bicarbonato i.v.
Si prolongación de QRS (> 100 mseg): bicarbonato sódico i.v.
Si QT prolongado: corregir los electrolitos (K, Ca, Mg), la acidosis y la hipoxia.
Si convulsiones: benzodiacepinas i.v. En estatus epiléptico, evitar la fenitoína por riesgo de cardiotoxicidad..
Si agitación, hipertonía o mioclonía: benzodiacepinas i.v.
Si distonías: biperideno i.m. o i.v (alternativa: difenhidramina 1 mg/kg; máximo 50 mg, i.m. o i.v.).
Si rabdomiolisis: fluidoterapia con suero salino fisiológico para mantener una diuresis de 3 – 4 ml/kg/hora en niños y 200 ml/hora en adolescentes (aproximadamente 2 veces las necesidades basales). Control de creatinina y signos de insuficiencia renal.
Tratamiento de la hipertermia: medidas físicas (ventilador, “packs» de hielo en ingles y axilas, baño frío). Sedación con benzodiacepinas.
Síndrome serotoninérgico: estabilización (ABC). Hidratación. Benzodiacepinas i.v. si existe agitación, mioclonías, convulsiones o hipertermia. Medidas físicas para disminuir la temperatura. Puede ser necesaria la parálisis e intubación. En casos graves, administrar ciproheptadina (0,25 mg/kg/día, máximo 12 g, por sonda nasogástrica, repartido en 4 dosis).
Síndrome neuroléptico maligno: estabilización (ABC con intubación precoz si el paciente está grave). Medidas físicas (ventilador, packs de hielo en ingles y axilas, baño helado). Hidratación. Benzodiacepinas i.v. En casos graves: dantroleno 2 – 3 mg/kg, i.v. (si no hay respuesta se puede ir aumentado la dosis hasta máximo 10 mg/kg en 24 horas) ± bromocriptina 2,5 mg cada 8 horas por sonda nasogástrica. Parálisis muscular.

Antídotos

Bicarbonato sódico
Indicaciones: QRS > 100 mseg, arritmias ventriculares o hipotensión refractaria a líquidos.
Dosis: 1 – 2 mEq/kg i.v. cada 3 – 5 min para mantener el pH entre 7,45 – 7,55.

Biperideno
Indicaciones: reacciones distónicas.
Dosis: 0,04 – 0,1 mg/kg i.m. o i.v. en 15 minutos. Dosis máxima < 1 año: 1 mg; 1 – 6 años: 2 mg; 6 – 12 años: 3 mg; > 10 años: 5 mg. Se puede repetir a los 30 minutos (alternativa: difenhidramina 1 mg/kg; máximo 50 mg, i.m. o i.v.).

Depuración extrarrenal

Si (preferible la hemodiálisis intermitente).

Indicada en las siguientes situaciones:

Convulsiones repetidas refractarias al tratamiento.
Disrritmias que suponen un riesgo vital.

Sugerida en las siguientes situaciones:

Coma prolongado o depresión respiratoria que requiere ventilación mecánica.
Persistencia de los signos de toxicidad, especialmente si la concentración plasmática de carbamazepina aumenta o se mantiene elevada, a pesar de las medidas de tratamiento.

La hemodiálisis debe continuar hasta:

Mejoría clínica.
Concentración plasmática de carbamazepina < 10 mg/l (42 micromol/L).

Una alternativa a la hemodiálisis intermitente, es la hemoperfusión intermitente.

Observación – Alta a domicilio

Los niños menores de 6 años podrán ser dados de alta, tras 8 horas de observación (producto de no liberación lenta) o 12 – 24 horas (producto de liberación lenta), si no han aparecido síntomas, las constantes vitales y el ECG son normales, y la concentración plasmática de carbamazepina está claramente en descenso.
Los niños mayores de 6 años que hayan ingerido una dosis < 20 mg/kg, de forma no intencionada, podrán ser dados de alta si no han presentado síntomas, las constantes vitales y el ECG son normales.
Los niños mayores de 6 años, en caso de dosis tóxica (≥ 20 mg/kg), podrán ser dados de alta tras 8 horas de observación (ingestión de producto de no liberación lenta) o 12 – 24 horas (ingestión de producto de liberación lenta) si no han aparecido síntomas, las constantes vitales y el ECG son normales, y la concentración plasmática de carbamazepina está claramente en descenso.
Al alta es importante explicar a los padres que las reacciones distónicas pueden aparecer 2 o 3 días después.

Fuentes: National Poison Information Service. Toxbase. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. IBM Micromedex Poisindex. Goldfrank’s toxicologic emergencies. 11th ed. 2019. Red de Antídotos Grupo de trabajo de Antídotos de la SEFH-SCFC. EXTRIP WorkGroup Recommendations. UpToDate.

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