Ácido valproico

Antiepilépticos

 

Nombre Ácido valproico
Presentaciones orales Suspensión 200 mg/ml. Comprimidos de liberación prolongada 300 mg, 500 mg. Comprimidos 200 mg, 500 mg.
Categoría Antiepilépticos.
Uso en pediatría Crisis epilépticas.
Farmacocinética  
Pico sérico Concentración plasmática máxima a las 1 – 4 horas (preparados de liberación inmediata); 3 – 8 horas (preparados de liberación prolongada).
Metabolismo Hepático
Disminuyen el metabolismo del ácido valproico: felbamato, cimetidina, fluoxetina y eritromicina.
Alta unión a proteínas plasmáticas.
Vida media 5 – 20 horas (puede prolongarse hasta 30 horas)
Vol. distribución 0,3 L/kg
Eliminación Renal
Mecanismo de acción Aumenta el GABA produciendo depresión del SNC.
Toxicología La toxicidad es debida a la inhibición de la oxidación mitocondrial, interfiriendo en los distintos procesos metabólicos, disminuyendo los niveles de carnitina y aumentando la producción de amonio.
Efectos tóxicos

Medicamento altamente tóxico

  • Los principales síntomas son debidos a depresión del SNC.
  • Clínica neurológica: sedación, ataxia (intoxicación leve) agitación, miosis, estatus epiléptico, depresión respiratoria, encefalopatía hiperamoniémica y coma.
  • Clínica cardiovascular: hipotensión, aumento del QT.
  • Alteraciones metabólicas: acidosis metabólica, hipoglucemia, hipocalcemia, hipernatremia, hiperamoniemia, acidosis láctica.
  • Otros: pancreatitis, hepatitis.
Comienzo de síntomas En las primeras 4 horas
Dosis tóxica Niños: cualquier dosis puede ser tóxica.
Adultos: 50 mg/kg (> 200 mg/kg riesgo de depresión del SNC; > 400 mg/kg riesgo de fracaso multiorgánico).
En caso de ingesta voluntaria, considerar siempre que se trata de una dosis potencialmente tóxica.
En todo paciente sintomático, considerar siempre que se trata de una dosis potencialmente tóxica.
Dosis letal Niños: 750 mg/kg
Adultos: 20 g
Pruebas complementarias ECG y monitorización cardiaca.
Si aparece clínica de toxicidad o se trata de una dosis potencialmente tóxica: análisis de sangre con hemograma, estudio de la coagulación, gasometría, glucosa, urea, creatinina, amilasa, ácido láctico, amonio y función hepática. Niveles plasmáticos de ácido valproico al inicio y cada 2 – 3 horas. (Niveles terapéuticos: 50 – 100 µg/ml; niveles tóxicos: 100 – 150 µg/ml).
Descontaminación Carbón activado (1 g/kg, máximo 50 g) si han transcurrido < 2 horas tras la ingesta y el paciente tiene la vía aérea estable o protegida.
En las intoxicaciones graves, puede estar indicado administrar dosis repetidas de carbón activado (0,5 g/kg cada 4 horas, máximo 25 g por dosis; máximo 24 horas).
Tratamiento de soporte
  • ABC y monitorización.
  • Si vómitos, antes de administrar ondansetrón, asegurarse de la normalidad del QT.
  • Si hipotensión arterial: fluidoterapia, i.v. Si no responde, valorar inotropos-vasopresores (evitar adrenalina; se recomienda noradrenalina), guiándose por la monitorización vascular invasiva y por la ecocardiografía para valorar su efecto.
  • Si persiste la acidosis metabólica tras la corrección de la hipoxia y hemodinamia: bicarbonato sódico i.v.
  • Si QT prolongado: corregir los electrolitos (K, Ca, Mg), la acidosis y la hipoxia.
  • Si torsade de pointes: sulfato de magnesio i.v.
  • Si convulsión: benzodiacepinas i.v.
Antídotos L-carnitina
Indicaciones: hepatotoxicidad, hiperamoniemia, coma o niveles de valproico > 450 µg/ml.
Dosis: 100 mg/kg i.v. (máximo: 6 g), en 3 minutos, seguida de 50 mg/kg/8 horas (máximo: 3 g). El tratamiento debe mantenerse hasta que desciendan los niveles de amonio y exista mejoría clínica.
Depuración extrarrenal Hemodiálisis intermitente.
Indicaciones: concentración plasmática de ácido valproico > 1300 µg/ml (> 9000 μmol/L); shock; edema cerebral.
Valorar en: concentración plasmática de ácido valproico > 900 µg/ml (6250 μmol/L); coma o depresión respiratoria que precisa ventilación mecánica; hiperamoniemia aguda; pH < 7,10.
La diálisis debe detenerse cuando exista mejoría clínica o la concentración plasmática de ácido valproico sea entre 50 – 100 µg/ml (350 – 700 μmol/L).
Observación – Alta a domicilio Los niños podrán ser dados de alta, si no existen otros criterios de ingreso, tras 12 horas de observación, si no han aparecido síntomas, los niveles plasmáticos de valproico son < 100 µg/ml (en 2 determinaciones, mostrando un claro descenso) y las constantes vitales y el ECG son normales.
En población adulta se considera que, si se ha producido una ingesta < 50 mg/kg, de forma no intencionada, el paciente puede ser dado de alta si no ha presentado síntomas, las constantes y el ECG son normales. En caso de dosis tóxica (≥ 50 mg/kg), podrá ser dado de alta tras 12 horas de observación, si no han aparecido síntomas, los niveles plasmáticos de valproico son < 100 µg/ml (en 2 determinaciones, mostrando un claro descenso) y las constantes vitales y el ECG son normales.
Nombre
Ácido valproico
Presentaciones orales
Suspensión 200 mg/ml. Comprimidos de liberación prolongada 300 mg, 500 mg. Comprimidos 200 mg, 500 mg.
Categoría
Antiepilépticos.
Uso en pediatría
Crisis epilépticas.
Farmacocinética
Pico sérico
Concentración plasmática máxima a las 1 – 4 horas (preparados de liberación inmediata); 3 – 8 horas (preparados de liberación prolongada).
Metabolismo
Hepático
Disminuyen el metabolismo del ácido valproico: felbamato, cimetidina, fluoxetina y eritromicina.
Alta unión a proteínas plasmáticas.
Vida media
5 – 20 horas (puede prolongarse hasta 30 horas)
Vol. distribución
0,3 L/kg
Eliminación
Renal
Mecanismo de acción
Aumenta el GABA produciendo depresión del SNC.
Toxicología
La toxicidad es debida a la inhibición de la oxidación mitocondrial, interfiriendo en los distintos procesos metabólicos, disminuyendo los niveles de carnitina y aumentando la producción de amonio.
Efectos tóxicos

Medicamento altamente tóxico

  • Los principales síntomas son debidos a depresión del SNC.
  • Clínica neurológica: sedación, ataxia (intoxicación leve) agitación, miosis, estatus epiléptico, depresión respiratoria, encefalopatía hiperamoniémica y coma.
  • Clínica cardiovascular: hipotensión, aumento del QT.
  • Alteraciones metabólicas: acidosis metabólica, hipoglucemia, hipocalcemia, hipernatremia, hiperamoniemia, acidosis láctica.
  • Otros: pancreatitis, hepatitis.
Comienzo de síntomas
En las primeras 4 horas
Dosis tóxica
Niños: cualquier dosis puede ser tóxica.
Adultos: 50 mg/kg (> 200 mg/kg riesgo de depresión del SNC; > 400 mg/kg riesgo de fracaso multiorgánico).
En caso de ingesta voluntaria, considerar siempre que se trata de una dosis potencialmente tóxica.
En todo paciente sintomático, considerar siempre que se trata de una dosis potencialmente tóxica.
Dosis letal
Niños: 750 mg/kg
Adultos: 20 g
Pruebas complementarias
ECG y monitorización cardiaca.
Si aparece clínica de toxicidad o se trata de una dosis potencialmente tóxica: análisis de sangre con hemograma, estudio de la coagulación, gasometría, glucosa, urea, creatinina, amilasa, ácido láctico, amonio y función hepática. Niveles plasmáticos de ácido valproico al inicio y cada 2 – 3 horas. (Niveles terapéuticos: 50 – 100 µg/ml; niveles tóxicos: 100 – 150 µg/ml).
Descontaminación
Carbón activado (1 g/kg, máximo 50 g) si han transcurrido < 2 horas tras la ingesta y el paciente tiene la vía aérea estable o protegida.
En las intoxicaciones graves, puede estar indicado administrar dosis repetidas de carbón activado (0,5 g/kg cada 4 horas, máximo 25 g por dosis; máximo 24 horas).
Tratamiento de soporte
  • ABC y monitorización.
  • Si vómitos, antes de administrar ondansetrón, asegurarse de la normalidad del QT.
  • Si hipotensión arterial: fluidoterapia, i.v. Si no responde, valorar inotropos-vasopresores (evitar adrenalina; se recomienda noradrenalina), guiándose por la monitorización vascular invasiva y por la ecocardiografía para valorar su efecto.
  • Si persiste la acidosis metabólica tras la corrección de la hipoxia y hemodinamia: bicarbonato sódico i.v.
  • Si QT prolongado: corregir los electrolitos (K, Ca, Mg), la acidosis y la hipoxia.
  • Si torsade de pointes: sulfato de magnesio i.v.
  • Si convulsión: benzodiacepinas i.v.
Antídotos
L-carnitina
Indicaciones: hepatotoxicidad, hiperamoniemia, coma o niveles de valproico > 450 µg/ml.
Dosis: 100 mg/kg i.v. (máximo: 6 g), en 3 minutos, seguida de 50 mg/kg/8 horas (máximo: 3 g). El tratamiento debe mantenerse hasta que desciendan los niveles de amonio y exista mejoría clínica.
Depuración extrarrenal
Hemodiálisis intermitente.
Indicaciones: concentración plasmática de ácido valproico > 1300 µg/ml (> 9000 μmol/L); shock; edema cerebral.
Valorar en: concentración plasmática de ácido valproico > 900 µg/ml (6250 μmol/L); coma o depresión respiratoria que precisa ventilación mecánica; hiperamoniemia aguda; pH < 7,10.
La diálisis debe detenerse cuando exista mejoría clínica o la concentración plasmática de ácido valproico sea entre 50 – 100 µg/ml (350 – 700 μmol/L).
Observación – Alta a domicilio
Los niños podrán ser dados de alta, si no existen otros criterios de ingreso, tras 12 horas de observación, si no han aparecido síntomas, los niveles plasmáticos de valproico son < 100 µg/ml (en 2 determinaciones, mostrando un claro descenso) y las constantes vitales y el ECG son normales.
En población adulta se considera que, si se ha producido una ingesta < 50 mg/kg, de forma no intencionada, el paciente puede ser dado de alta si no ha presentado síntomas, las constantes y el ECG son normales. En caso de dosis tóxica (≥ 50 mg/kg), podrá ser dado de alta tras 12 horas de observación, si no han aparecido síntomas, los niveles plasmáticos de valproico son < 100 µg/ml (en 2 determinaciones, mostrando un claro descenso) y las constantes vitales y el ECG son normales.

Fuentes: National Poison Information Service. Toxbase. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. IBM Micromedex Poisindex. Goldfrank’s toxicologic emergencies. 11th ed. 2019. Red de Antídotos Grupo de trabajo de Antídotos de la SEFH-SCFC. EXTRIP WorkGroup Recommendations. UpToDate.

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